LSD ble først syntetisert av den sveitsiske kjemikeren Albert Hofmann i 1938 fra lyserginsyre ved å bruke kornsopp i forsøket på å utvikle et nytt analeptisk middel. Hofmann oppdaget dens beryktede virkninger etter at han utilsiktet absorberte en relativt stor mengde gjennom huden. Deretter vakte LSD eksepsjonell interesse for psykiatri på 1950- og begynnelsen av 1960-tallet, med Sandoz som distribuerte den til forskere i et forsøk på å finne en salgbar bruk.
LSD-assistert psykoterapi ble praktisert på 1950- og 1960-tallet av psykiatere med lovende resultater i behandling av tilstander som alkoholisme. LSD og andre psykedelika fortsatte å bli synonyme med motkulturbevegelsen som førte til at LSD ble sett på som en trussel mot amerikansk administrasjon, og den påfølgende betegnelsen som et Schedule I-stoff i 1968.
